תודה שביקרת ב-Nature.com.אתה משתמש בגרסת דפדפן עם תמיכת CSS מוגבלת.לקבלת החוויה הטובה ביותר, אנו ממליצים להשתמש בדפדפן מעודכן (או להשבית את מצב תאימות ב-Internet Explorer).בנוסף, כדי להבטיח תמיכה שוטפת, אנו מציגים את האתר ללא סגנונות ו-JavaScript.
סליידרים המציגים שלושה מאמרים בכל שקופית.השתמש בלחצנים 'הקודם' וה'הבא' כדי לעבור בין השקופיות, או בלחצני בקר השקופיות שבקצה כדי לעבור בין כל שקופית.
בהתבסס על ההצטלבות הבינתחומית של פיזיקה ומדעי החיים, אסטרטגיות אבחון וטיפול המבוססות על רפואה מדויקת משכו לאחרונה תשומת לב רבה בשל הישימות המעשית של שיטות הנדסיות חדשות בתחומי רפואה רבים, במיוחד באונקולוגיה.במסגרת זו, השימוש באולטרסאונד לתקיפת תאים סרטניים בגידולים במטרה לגרום לנזק מכני אפשרי בהיקפים שונים מושך תשומת לב גוברת מצד מדענים ברחבי העולם.בהתחשב בגורמים אלו, בהתבסס על פתרונות תזמון אלסטודינמיים וסימולציות מספריות, אנו מציגים מחקר ראשוני של הדמיית מחשב של התפשטות אולטרסאונד ברקמות על מנת לבחור תדרים והספקים מתאימים על ידי הקרנה מקומית.פלטפורמת אבחון חדשה לטכנולוגיית On-Fiber במעבדה, המכונה מחט בית החולים וכבר מוגנת בפטנט.מאמינים שתוצאות הניתוח והתובנות הביו-פיזיקליות הקשורות יוכלו לסלול את הדרך לגישות אבחנתיות וטיפוליות משולבות חדשות שיוכלו למלא תפקיד מרכזי ביישום הרפואה המדויקת בעתיד, השואבים מתחומי הפיסיקה.מתחילה סינרגיה גוברת בין ביולוגיה.
עם אופטימיזציה של מספר רב של יישומים קליניים, החל להופיע בהדרגה הצורך להפחית את תופעות הלוואי על החולים.לשם כך, רפואה מדויקת 1, 2, 3, 4, 5 הפכה ליעד אסטרטגי להפחתת מינון התרופות המועברות לחולים, בעיקר בעקבות שתי גישות עיקריות.הראשון מבוסס על טיפול שתוכנן בהתאם לפרופיל הגנומי של המטופל.השני, שהופך לסטנדרט הזהב באונקולוגיה, שואף להימנע מהליכי מתן תרופות מערכתיים על ידי ניסיון לשחרר כמות קטנה של תרופה, ובמקביל להגביר את הדיוק באמצעות שימוש בטיפול מקומי.המטרה הסופית היא לחסל או לפחות למזער את ההשפעות השליליות של גישות טיפוליות רבות, כגון כימותרפיה או מתן מערכתי של רדיונוקלידים.בהתאם לסוג הסרטן, המיקום, מינון הקרינה וגורמים אחרים, אפילו טיפול בקרינה יכול להיות בעל סיכון גבוה לרקמה בריאה.בטיפול בגליובלסטומה6,7,8,9 ניתוח מסיר בהצלחה את הסרטן הבסיסי, אך גם בהיעדר גרורות, עשויות להיות חדירות סרטניות קטנות רבות.אם הם לא מוסרים לחלוטין, מסות סרטניות חדשות יכולות לצמוח תוך פרק זמן קצר יחסית.בהקשר זה, קשה ליישם את אסטרטגיות הרפואה המדויקת הנ"ל, מכיוון שקשה לגלות את ההסתננות הללו ולהתפשט על פני שטח גדול.מחסומים אלו מונעים תוצאות סופיות במניעת כל הישנות עם רפואה מדויקת, ולכן שיטות מסירה מערכתיות מועדפות במקרים מסוימים, אם כי לתרופות בהן נעשה שימוש עשויות להיות רמות רעילות גבוהות מאוד.כדי להתגבר על בעיה זו, גישת הטיפול האידיאלית תהיה שימוש באסטרטגיות זעיר פולשניות שיכולות לתקוף באופן סלקטיבי תאים סרטניים מבלי להשפיע על רקמה בריאה.לאור טיעון זה, השימוש ברטט קולי, אשר הוכח כמשפיע בצורה שונה על תאים סרטניים ובריאים, הן במערכות חד-תאיות והן באשכולות הטרוגניים בקנה מידה מזוסק, נראה כפתרון אפשרי.
מנקודת מבט מכאניסטית, לתאים בריאים וסרטניים יש למעשה תדרי תהודה טבעיים שונים.תכונה זו קשורה לשינויים אונקוגניים בתכונות המכניות של המבנה הציטושלדי של תאי סרטן12,13, בעוד שתאי גידול הם, בממוצע, ניתנים לעיוות רב יותר מאשר תאים רגילים.לפיכך, עם בחירה אופטימלית של תדר אולטרסאונד לגירוי, רעידות המושרות באזורים נבחרים עלולות לגרום נזק למבנים סרטניים חיים, ולמזער את ההשפעה על הסביבה הבריאה של המארח.השפעות אלו שעדיין לא מובנות במלואן עשויות לכלול הרס של רכיבים מבניים תאיים מסוימים עקב תנודות בתדירות גבוהה הנגרמים על ידי אולטרסאונד (בעיקרון דומה מאוד ל-lithotripsy14) ונזק תאי עקב תופעה הדומה לעייפות מכנית, אשר בתורה יכולה לשנות את המבנה הסלולרי. .תכנות ומכונוביולוגיה.למרות שנראה כי פתרון תיאורטי זה מתאים מאוד, למרבה הצער לא ניתן להשתמש בו במקרים בהם מבנים ביולוגיים אנכואיים מונעים יישום ישיר של אולטרסאונד, למשל, ביישומים תוך גולגולתיים עקב נוכחות עצם, וחלק מגידולי השד ממוקמים בשומן רִקמָה.הנחתה עשויה להגביל את האתר של אפקט טיפולי פוטנציאלי.כדי להתגבר על בעיות אלו, יש ליישם אולטרסאונד באופן מקומי עם מתמרים שתוכננו במיוחד שיכולים להגיע למקום המוקרן בצורה פחות פולשנית ככל האפשר.מתוך מחשבה זו, שקלנו את האפשרות להשתמש ברעיונות הקשורים לאפשרות ליצור פלטפורמה טכנולוגית חדשנית בשם "בית החולים המחטים"15.תפיסת "בית חולים במחט" כרוכה בפיתוח של מכשיר רפואי זעיר פולשני ליישומים אבחוניים וטיפוליים, המבוסס על שילוב של פונקציות שונות במחט רפואית אחת.כפי שנדון ביתר פירוט בסעיף מחט בית החולים, מכשיר קומפקטי זה מבוסס בעיקר על היתרונות של 16, 17, 18, 19, 20, 21 בדיקות סיבים אופטיים, אשר בשל מאפייניהם, מתאימים להחדרה לתקן 20 מחטים רפואיות, 22 לומן.תוך מינוף הגמישות הניתנת על ידי טכנולוגיית Lab-on-Fiber (LOF)23, הסיבים הופכים למעשה לפלטפורמה ייחודית עבור מכשירים אבחנתיים וטיפוליים ממוזערים ומוכנים לשימוש, כולל ביופסיית נוזלים וביופסיית רקמות.בזיהוי ביומולקולרי24,25, אספקת תרופות מקומית מונחית אור26,27, הדמיית אולטרסאונד מקומית ברמת דיוק גבוהה28, טיפול תרמי29,30 וזיהוי רקמות סרטן מבוססות ספקטרוסקופיה31.במסגרת תפיסה זו, תוך שימוש בגישת לוקליזציה המבוססת על מכשיר "מחט בבית החולים", אנו חוקרים את האפשרות לייעל את הגירוי המקומי של מבנים ביולוגיים תושבים על ידי שימוש בהתפשטות של גלי אולטרסאונד דרך מחטים כדי לעורר גלי אולטרסאונד באזור המעניין..לפיכך, ניתן ליישם אולטרסאונד טיפולי בעצימות נמוכה ישירות לאזור הסיכון בפולשנות מינימלית לתאים מצלילים ותצורות מוצקות קטנות ברקמות רכות, כמו במקרה של הניתוח התוך גולגולתי הנ"ל, יש להחדיר חור קטן בגולגולת עם מַחַט.בהשראת תוצאות תיאורטיות וניסיוניות עדכניות המצביעות על כך שאולטרסאונד יכול לעצור או לעכב את התפתחותם של סוגי סרטן מסוימים,32,33,34, הגישה המוצעת עשויה לסייע, לפחות באופן עקרוני, בהחלפות המפתח בין השפעות אגרסיביות לריפוי.עם שיקולים אלה בחשבון, במאמר הנוכחי, אנו חוקרים את האפשרות להשתמש במכשיר מחט בבית חולים לטיפול באולטרסאונד זעיר פולשני לסרטן.ליתר דיוק, בסעיף ניתוח פיזור של מסות גידול כדוריות להערכת תדירות אולטרסאונד תלוית גדילה, אנו משתמשים בשיטות אלסטודינמיות מבוססות ובתיאוריית פיזור אקוסטי כדי לחזות את גודלם של גידולים מוצקים כדוריים הגדלים במדיום אלסטי.נוקשות המתרחשת בין הגידול לרקמת המארח עקב בנייה מחדש של החומר המושרה בצמיחה.לאחר שתיארנו את המערכת שלנו, שאנו מכנים את הסעיף "בית חולים במחט", בסעיף "בית חולים במחט", אנו מנתחים את התפשטות גלים קוליים דרך מחטים רפואיות בתדרים החזויים והמודל המספרי שלהם מקרין את הסביבה כדי ללמוד הפרמטרים הגיאומטריים העיקריים (הקוטר הפנימי בפועל, האורך והחדות של המחט), המשפיעים על העברת הכוח האקוסטי של המכשיר.לאור הצורך בפיתוח אסטרטגיות הנדסיות חדשות לרפואה מדויקת, מאמינים שהמחקר המוצע יכול לסייע בפיתוח כלי חדש לטיפול בסרטן המבוסס על שימוש באולטרסאונד המועבר באמצעות פלטפורמה תרגנוסטית משולבת המשלבת אולטרסאונד עם פתרונות אחרים.משולב, כגון מתן תרופות ממוקד ואבחון בזמן אמת בתוך מחט אחת.
האפקטיביות של מתן אסטרטגיות מכניסטיות לטיפול בגידולים מוצקים מקומיים באמצעות גירוי אולטרסאונד (אולטרסאונד) הייתה המטרה של מספר מאמרים העוסקים הן תיאורטית והן ניסיוני בהשפעה של רעידות אולטרא-קוליות בעוצמה נמוכה על מערכות חד-תאיות 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 באמצעות מודלים ויסקו-אלסטיים, מספר חוקרים הוכיחו אנליטית שגידול ותאים בריאים מציגים תגובות תדירות שונות המאופיינות בפסגות תהודה ברורות בטווח של US 10,11,12.תוצאה זו מעידה כי באופן עקרוני, תאי גידול יכולים להיות מותקפים באופן סלקטיבי על ידי גירויים מכניים המשמרים את סביבת המארח.התנהגות זו היא תוצאה ישירה של ראיות מרכזיות לכך שברוב המקרים, תאי גידול ניתנים לגיבוש יותר מאשר תאים בריאים, אולי כדי לשפר את יכולתם להתרבות ולנדוד37,38,39,40.בהתבסס על התוצאות שהושגו עם מודלים של תאים בודדים, למשל בקנה מידה מיקרו, הסלקטיביות של תאים סרטניים הוכחה גם בקנה מידה מזו באמצעות מחקרים מספריים של התגובות ההרמוניות של אגרגטים הטרוגניים של תאים.מספקים אחוז שונה של תאים סרטניים ותאים בריאים, אגרגטים רב-תאיים בגודל של מאות מיקרומטרים נבנו בצורה היררכית.ברמת mesolevel של אגרגטים אלה, כמה תכונות מיקרוסקופיות של עניין נשמרות עקב יישום ישיר של האלמנטים המבניים העיקריים המאפיינים את ההתנהגות המכנית של תאים בודדים.בפרט, כל תא משתמש בארכיטקטורה המבוססת על מתח כדי לחקות את התגובה של מבנים ציטו-שלד דחופים שונים, ובכך להשפיע על הנוקשות הכללית שלהם12,13.תחזיות תיאורטיות וניסויים במבחנה של הספרות הנ"ל נתנו תוצאות מעודדות, המצביעות על הצורך לחקור את הרגישות של מסת הגידול לאולטרסאונד טיפולי בעצימות נמוכה (LITUS), והערכת תדירות ההקרנה של מסת הגידול היא חיונית.עמדת LITUS ליישום באתר.
עם זאת, ברמת הרקמה, התיאור התת-מקרוסקופי של הרכיב הבודד אובד באופן בלתי נמנע, וניתן לאתר את המאפיינים של רקמת הגידול באמצעות שיטות עוקבות כדי לעקוב אחר תהליכי צמיחת המסה ותהליכי שיפוץ שנגרמו ממתח, תוך התחשבות בהשפעות המקרוסקופיות של צְמִיחָה.-שינויים שנגרמו בגמישות הרקמה בסולם של 41.42.ואכן, בניגוד למערכות חד-תאיות ומצטברות, המוני גידולים מוצקים גדלים ברקמות רכות עקב הצטברות הדרגתית של מתחים שיוריים חריגים, המשנים את התכונות המכניות הטבעיות עקב עלייה בקשיחות התוך-גידולית הכוללת, וטרשת הגידול הופכת לעתים קרובות לגורם מכריע ב זיהוי גידול.
בהתחשב בשיקולים אלה, כאן אנו מנתחים את התגובה הסונודינמית של כדוריות גידולים המעוצבות כתכלילים כדוריים אלסטיים הגדלים בסביבת רקמה נורמלית.ליתר דיוק, המאפיינים האלסטיים הקשורים לשלב הגידול נקבעו על סמך התוצאות התיאורטיות והניסיוניות שהושגו על ידי כמה מחברים בעבודה קודמת.ביניהם, האבולוציה של כדוריות גידול מוצקות שגדלו in vivo במדיה הטרוגנית נחקרה על ידי יישום מודלים מכניים לא ליניאריים 41,43,44 בשילוב עם דינמיקה בין המינים כדי לחזות התפתחות של מסת גידול ולחץ תוך גידולי הקשור.כפי שהוזכר לעיל, גדילה (למשל, מתיחה מוקדמת לא אלסטית) ולחץ שיורי גורמים לעיצוב מתקדם של תכונות החומר הגידול, ובכך גם משנים את התגובה האקוסטית שלו.חשוב לציין כי ב- ref.41 האבולוציה המשותפת של צמיחה ולחץ מוצק בגידולים הוכחה בקמפיינים ניסיוניים במודלים של בעלי חיים.בפרט, השוואה בין הנוקשות של מסות גידולי שד שנכרתו בשלבים שונים עם הנוקשות המתקבלת על ידי שחזור תנאים דומים בסיליקו על מודל אלמנטים סופיים כדוריים עם אותם ממדים ובהתחשב בשדה המתח השיורי החזוי אישרה את השיטה המוצעת של תוקף המודל..בעבודה זו, נעשה שימוש בתוצאות תיאורטיות וניסיוניות שהושגו בעבר לפיתוח אסטרטגיה טיפולית חדשה שפותחה.במיוחד חושבו כאן גדלים חזויים עם תכונות התנגדות אבולוציונית תואמות, אשר שימשו לפיכך להערכת טווחי התדרים שאליהם מסות הגידול המוטבעות בסביבת המארח רגישות יותר.לשם כך, חקרנו אפוא את ההתנהגות הדינמית של מסת הגידול בשלבים שונים, שנלקחו בשלבים שונים, תוך התחשבות במדדים אקוסטיים בהתאם לעיקרון המקובל של פיזור בתגובה לגירויים קוליים והדגשת תופעות תהודה אפשריות של הספרואיד. .תלוי בגידול ובמארח הבדלים תלויי גדילה בנוקשות בין הרקמות.
לפיכך, מסות גידול עוצבו ככדורים אלסטיים ברדיוס \(a\) בסביבה האלסטית שמסביב של המארח בהתבסס על נתונים ניסויים המראים כיצד מבנים ממאירים מגושמים גדלים באתרם בצורות כדוריות.בהתייחס לאיור 1, באמצעות הקואורדינטות הכדוריות \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (כאשר \(\theta\) ו-\(\varphi\) מייצגים את זווית האנומליה וזווית האזימוט בהתאמה), תחום הגידול תופס אזור מוטבע במרחב בריא \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) אזור לא מוגבל \({\mathcal { V} _{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).בהתייחס למידע משלים (SI) לתיאור מלא של המודל המתמטי המבוסס על הבסיס האלסטודינמי המבוסס היטב שדווח בספרות רבות45,46,47,48, אנו רואים כאן בעיה המאופיינת במצב תנודה אקסית-סימטרית.הנחה זו מרמזת שכל המשתנים בתוך הגידול והאזורים הבריאים אינם תלויים בקואורדינטה האזימוטלית \(\varphi\) ושלא מתרחש עיוות בכיוון זה.כתוצאה מכך, ניתן לקבל את שדות התזוזה והמתח משני פוטנציאלים סקלרים \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) ו-\(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\), הם קשור בהתאמה לגל אורך וגל גזירה, זמן צירופי המקרים t בין הזינוק \(\theta \) והזווית בין כיוון הגל המתרחש לווקטור המיקום \({\mathbf {x))\) ( כפי שמוצג באיור 1) ו-\(\omega = 2\pi f\) מייצגים את התדר הזוויתי.בפרט, שדה האירוע מדגם על ידי הגל המישורי \(\phi_{H}^{(in)}\) (מובא גם במערכת SI, במשוואה (A.9)) המתפשט לתוך נפח הגוף לפי ביטוי החוק
כאשר \(\phi_{0}\) הוא פרמטר המשרעת.ההתפשטות הכדורית של גל מישור תקף (1) באמצעות פונקציית גל כדורי היא הארגומנט הסטנדרטי:
כאשר \(j_{n}\) היא פונקציית Bessel הכדורית מהסוג הראשון של הסדר \(n\), ו-\(P_{n}\) היא פולינום Legendre.חלק מגל האירועים של תחום ההשקעה מפוזר במדיום שמסביב וחופף לשדה האירוע, בעוד החלק השני מפוזר בתוך הכדור, ותורם לרטט שלו.לשם כך, הפתרונות ההרמוניים של משוואת הגלים \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) ו-\ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), שסופקו למשל על ידי Eringen45 (ראה גם SI ) עשוי להצביע על גידול ואזורים בריאים.בפרט, גלי התפשטות מפוזרים וגלים איזובולומיים הנוצרים במדיום המארח \(H\) מודים באנרגיות הפוטנציאליות שלהם:
ביניהם, פונקציית הנקל הכדורית מהסוג הראשון \(h_{n}^{(1)}\) משמשת לשקול את הגל המפוזר היוצא, ו-\(\alpha_{n}\) ו-\(\beta_{ n}\ ) הם מקדמי הלא ידועים.במשוואה.במשוואות (2)–(4), המונחים \(k_{H1}\) ו-\(k_{H2}\) מציינים את מספרי הגלים של גלים נידחים וגלים רוחביים באזור הראשי של הגוף, בהתאמה ( ראה SI).שדות דחיסה בתוך הגידול ותזוזות יש את הצורה
כאשר \(k_{T1}\) ו-\(k_{T2}\) מייצגים את מספרי הגלים האורכיים והרוחביים באזור הגידול, והמקדמים הלא ידועים הם \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).בהתבסס על תוצאות אלה, רכיבי תזוזה רדיאליים והיקפיים שאינם אפס אופייניים לאזורים בריאים בבעיה הנבדקת, כגון \(u_{Hr}\) ו-\(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) אין צורך יותר בהנחת הסימטריה) — ניתן לקבל מהיחס \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) ו-\(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) על ידי יצירת \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) ו-\ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (ראה SI לגזירה מתמטית מפורטת).באופן דומה, החלפת \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) ו-\(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) מחזירה {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) ו-\(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi)}\right)\).
(משמאל) גיאומטריה של גידול כדורי שגדל בסביבה בריאה שדרכה מתפשט שדה תקרית, (מימין) אבולוציה מקבילה של יחס קשיחות הגידול-מארח כפונקציה של רדיוס הגידול, נתונים מדווחים (מותאם מ-Carotenuto et al. 41) מבדיקות דחיסה במבחנה התקבלו מגידולי שד מוצקים שחוסנו בתאי MDA-MB-231.
בהנחה של חומרים אלסטיים ואיזוטרופיים ליניאריים, מרכיבי הלחץ הלא-אפס באזורים הבריא והגידול, כלומר \(\sigma_{Hpq}\) ו-\(\sigma_{Tpq}\) - מצייתים לחוק הוק המוכלל, בהתחשב בכך שיש הם מודולי Lamé שונים, המאפיינים את גמישות המארח והגידול, המסומנים כ-\(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) ו-\(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (ראה משוואה (A.11) לביטוי המלא של מרכיבי הלחץ המיוצגים ב-SI).בפרט, על פי הנתונים בהפניה 41 והמוצגים באיור 1, גידולים גדלים הראו שינוי בקבועי גמישות הרקמה.לפיכך, תזוזות ומתחים באזורי המארח והגידול נקבעים לחלוטין עד לקבוצה של קבועים לא ידועים \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) יש תיאורטית מימדים אינסופיים.כדי למצוא וקטורים מקדמים אלה, מוצגים ממשקים מתאימים ותנאי גבול בין הגידול לאזורים בריאים.בהנחה של קשירה מושלמת בממשק הגידול-מארח \(r = a\), המשכיות של תזוזות ולחצים דורשת את התנאים הבאים:
מערכת (7) יוצרת מערכת משוואות עם אינסוף פתרונות.בנוסף, כל תנאי גבול יהיה תלוי באנומליה \(\theta\).לצמצם את בעיית ערכי הגבול לבעיה אלגברית מלאה עם קבוצות \(N\) של מערכות סגורות, שכל אחת מהן נמצאת ב-\({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ הלא ידוע. {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (עם \ ( N \ ל-\infty \), תיאורטית), וכדי לבטל את התלות של המשוואות במונחים הטריגונומטריים, תנאי הממשק נכתבים בצורה חלשה באמצעות האורתוגונליות של פולינומי Legendre.במיוחד, המשוואה (7)1,2 ו-(7)3,4 מוכפלת ב-\(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) ו-\(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) ולאחר מכן שלב בין \(0\) ו-\(\pi\) באמצעות זהויות מתמטיות:
לפיכך, תנאי הממשק (7) מחזיר מערכת משוואות אלגבריות ריבועיות, שניתן לבטא בצורה מטריצה ​​כ-\({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) וקבל את \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\) הלא ידוע על ידי פתרון הכלל של Cramer.
כדי להעריך את שטף האנרגיה המפוזר על ידי הכדור ולקבל מידע על התגובה האקוסטית שלו בהתבסס על נתונים על השדה המפוזר המתפשט בתווך המארח, יש עניין בכמות אקוסטית, שהיא חתך פיזור ביסטטי מנורמל.בפרט, חתך הפיזור, המסומן \(s), מבטא את היחס בין ההספק האקוסטי המועבר על ידי האות המפוזר לבין חלוקת האנרגיה הנישאת על ידי הגל הנוצר.בהקשר זה, גודל פונקציית הצורה \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) הוא כמות בשימוש תכוף בחקר מנגנונים אקוסטיים מוטבע בנוזל או מוצק פיזור עצמים במשקעים.ליתר דיוק, משרעת פונקציית הצורה מוגדרת כחתך הפיזור הדיפרנציאלי \(ds\) ליחידת שטח, השונה בנורמלי לכיוון ההתפשטות של הגל המתרחש:
כאשר \(f_{n}^{pp}\) ו-\(f_{n}^{ps}\) מציינים את הפונקציה המודאלית, המתייחסת ליחס בין החזקות של הגל האורך והגל המפוזר ביחס ל- גל P מתרחש במדיום המקבל, בהתאמה, ניתנים עם הביטויים הבאים:
ניתן ללמוד פונקציות גל חלקיות (10) באופן עצמאי בהתאם לתיאוריית פיזור התהודה (RST)49,50,51,52, המאפשרת להפריד את גמישות המטרה מהשדה התועה הכולל בעת לימוד מצבים שונים.לפי שיטה זו, ניתן לפרק את פונקציית הצורה המודאלית לסכום של שני חלקים שווים, כלומר \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) קשורים לאמפליטודות הרקע התהודה והלא-תהודה, בהתאמה.פונקציית הצורה של מצב התהודה קשורה לתגובת המטרה, בעוד הרקע בדרך כלל קשור לצורת המפזר.כדי לזהות את הפורמנט הראשון של המטרה עבור כל מצב, המשרעת של פונקציית צורת התהודה המודאלית \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) מחושב בהנחה של רקע קשה, המורכב מכדורים בלתי חדירים בחומר מארח אלסטי.השערה זו מונעת מהעובדה שבאופן כללי, הן הנוקשות והן הצפיפות גדלים עם צמיחת מסת הגידול עקב הלחץ הלחיצה הנותר.לפיכך, ברמת גדילה חמורה, יחס העכבה \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) צפוי להיות גדול מ-1 עבור רוב הגידולים המוצקים המקרוסקופיים המתפתחים ברכים רקמות.לדוגמה, Krouskop et al.53 דיווחו על יחס של מודולוס סרטני לנורמאלי של כ-4 עבור רקמת הערמונית, בעוד שערך זה עלה ל-20 עבור דגימות רקמת שד.קשרים אלה משנים בהכרח את העכבה האקוסטית של הרקמה, כפי שהוכח גם על ידי ניתוח אלסטוגרפיה54,55,56, ועשויים להיות קשורים לעיבוי רקמות מקומי שנגרם על ידי התפשטות יתר של הגידול.הבדל זה נצפה גם בניסוי עם בדיקות דחיסה פשוטות של בלוקים של גידולי שד שגדלו בשלבים שונים32, וניתן לעקוב היטב אחר עיצוב מחדש של החומר עם מודלים חוצי-מינים חזויים של גידולים לא ליניאריים בצמיחה43,44.נתוני הנוקשות שהתקבלו קשורים ישירות לאבולוציה של מודול הגידולים המוצקים של יאנג לפי הנוסחה \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2}} \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( כדורים עם רדיוס \(a\), קשיחות \(S\) ויחס פואסון \(\nu\) בין שני לוחות קשיחים 57, כפי שמוצג באיור 1).כך, ניתן לקבל מדידות עכבה אקוסטית של הגידול ושל המארח ברמות גדילה שונות.בפרט, בהשוואה למודול הרקמה הרגילה השווה ל-2 kPa באיור 1, מודול האלסטי של גידולי שד בטווח נפח של כ-500 עד 1250 מ"מ הביא לעלייה מכ-10 kPa ל-16 kPa, כלומר תואם את הנתונים המדווחים.בהפניות 58, 59 נמצא כי הלחץ בדגימות רקמת השד הוא 0.25-4 kPa עם קדם-דחיסה נעלמת.נניח גם שיחס ה-Poisson של רקמה כמעט בלתי ניתנת לדחיסה הוא 41.60, מה שאומר שצפיפות הרקמה לא משתנה משמעותית ככל שהנפח גדל.בפרט, נעשה שימוש בצפיפות האוכלוסייה המונית הממוצעת \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.עם שיקולים אלה, נוקשות יכולה לקבל מצב רקע באמצעות הביטוי הבא:
כאשר הקבוע הלא ידוע \(\widehat{{{\varvec{\upxi)))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) ניתן לחשב תוך התחשבות בהמשכיות הטיה ( 7 )2,4, כלומר על ידי פתרון המערכת האלגברית \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (א) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) הכוללים קטינים\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) ואת וקטור העמודה הפשוטה המקביל\(\widehat {{\mathbf {q}}}_{n} (а)\ מספק ידע בסיסי במשוואה (11), שתי אמפליטודות של פונקציית הפיזור האחורי \(\left| {f_{n}^{{). \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) ו-\( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) מתייחס לעירור גלי P והחזרת גלי P ו-S, בהתאמה.יתרה מכך, המשרעת הראשונה נאמדה כ-\(\theta = \pi\), והמשרעת השנייה נאמדה כ-\(\theta = \pi/4\).על ידי טעינת מאפייני הרכב שונים.איור 2 מראה כי תכונות התהודה של כדוריות גידוליות בקוטר של עד כ-15 מ"מ מתרכזות בעיקר בפס התדרים של 50-400 קילו-הרץ, מה שמעיד על האפשרות להשתמש באולטרסאונד בתדר נמוך כדי לגרום לעירור גידול תהודה.תאים.הרבה.בפס תדרים זה, ניתוח ה-RST חשף פורמנטים של מצב יחיד עבור מצבים 1 עד 6, המודגשים באיור 3. כאן, גלים מפוזרים ב-pp וגם ב-ps מראים פורמנטים מהסוג הראשון, המתרחשים בתדרים נמוכים מאוד, אשר גדלים מ- כ-20 קילו-הרץ עבור מצב 1 עד כ-60 קילו-הרץ עבור n = 6, ללא הבדל משמעותי ברדיוס הכדור.לאחר מכן פונקציית התהודה ps דועכת, בעוד שהשילוב של פורמנטים pp עם משרעת גדולה מספק מחזוריות של כ-60 קילו-הרץ, המראה שינוי תדר גבוה יותר עם מספר מצבים הולך וגדל.כל הניתוחים בוצעו באמצעות תוכנת מחשוב Mathematica®62.
פונקציות צורת הפיזור האחורי המתקבלות מהמודול של גידולי שד בגדלים שונים מוצגות באיור 1, כאשר פסי הפיזור הגבוהים ביותר מודגשים תוך התחשבות בסופרפוזיציה במצב.
רזוננסים של מצבים נבחרים מ-\(n = 1\) עד \(n = 6\), מחושבים עם עירור והשתקפות של גל P בגדלים שונים של גידול (עקומות שחורות מ-\(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left (\pi \right) –. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) ועירור גלי P והחזרת גל S (עקומות אפורות הניתנות על ידי פונקציית צורה מודאלית \( \left | { f_{n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \left|. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
התוצאות של ניתוח ראשוני זה תוך שימוש בתנאי התפשטות בשדה רחוק יכולות להנחות את הבחירה של תדרי הנעה ספציפיים לכונן בסימולציות המספריות הבאות כדי לחקור את ההשפעה של מתח מיקרורטט על המסה.התוצאות מראות שהכיול של תדרים אופטימליים יכול להיות ספציפי לשלב במהלך צמיחת הגידול וניתן לקבוע אותו באמצעות תוצאות של מודלים של גדילה כדי לבסס אסטרטגיות ביו-מכאניות המשמשות בטיפול במחלות כדי לחזות נכון שיפוץ רקמות.
התקדמות משמעותית בננוטכנולוגיה מניעה את הקהילה המדעית למצוא פתרונות ושיטות חדשות לפיתוח מכשור רפואי ממוזער ופולשני זעיר עבור יישומי in vivo.בהקשר זה, טכנולוגיית LOF הראתה יכולת יוצאת דופן להרחיב את היכולות של סיבים אופטיים, ומאפשרת פיתוח של התקני סיבים אופטיים זעיר פולשניים חדשים עבור יישומי מדעי החיים21, 63, 64, 65. הרעיון של שילוב חומרים דו-ממדיים ותלת-ממדיים עם מאפיינים כימיים, ביולוגיים ואופטיים רצויים בצדדים 25 ו/או קצוות 64 של סיבים אופטיים עם שליטה מרחבית מלאה בקנה מידה ננומטרי מוביל להופעתה של מחלקה חדשה של ננואופטודות סיבים אופטיים.בעל מגוון רחב של פונקציות אבחנתיות וטיפוליות.מעניין לציין כי בשל תכונותיהם הגיאומטריות והמכניות (חתך רוחב קטן, יחס רוחב-גובה, גמישות, משקל נמוך) והתאימות הביולוגית של חומרים (בדרך כלל זכוכית או פולימרים), סיבים אופטיים מתאימים היטב להחדרה למחטים וצנתרים.יישומים רפואיים20, סוללים את הדרך לחזון חדש של "בית החולים למחטים" (ראה איור 4).
למעשה, בשל דרגות החופש שמעניקה טכנולוגיית LOF, באמצעות שילוב של מבנים מיקרו וננו העשויים מחומרים מתכתיים ו/או דיאלקטריים שונים, ניתן לתפקד כראוי סיבים אופטיים עבור יישומים ספציפיים התומכים לעתים קרובות בגירוי מצב תהודה., שדה האור 21 ממוקם חזק.בלימת האור בקנה מידה של תת-גל, לעתים קרובות בשילוב עם עיבוד כימי ו/או ביולוגי63 ושילוב חומרים רגישים כגון פולימרים חכמים65,66 יכולים לשפר את השליטה על האינטראקציה של אור וחומר, מה שיכול להיות שימושי למטרות תרנוסטיות.הבחירה בסוג וגודל של רכיבים/חומרים משולבים תלויה כמובן בפרמטרים הפיזיקליים, הביולוגיים או הכימיים שיש לגלות21,63.
שילוב של בדיקות LOF במחטים רפואיות המכוונות לאתרים ספציפיים בגוף יאפשר ביופסיות נוזל ורקמות מקומיות in vivo, מה שמאפשר טיפול מקומי סימולטני, הפחתת תופעות הלוואי והגברת היעילות.הזדמנויות פוטנציאליות כוללות זיהוי של ביומולקולות שונות במחזור, כולל סרטן.סמנים ביולוגיים או מיקרו-RNA (miRNAs)67, זיהוי רקמות סרטניות באמצעות ספקטרוסקופיה ליניארית ולא-לינארית כגון ראמאן ספקטרוסקופיה (SERS)31, הדמיה פוטו-אקוסטית ברזולוציה גבוהה22,28,68, ניתוחי לייזר ואבלציה69, ותרופות לאספקה ​​מקומית באמצעות אור27 ו הנחייה אוטומטית של מחטים לתוך גוף האדם20.ראוי לציין כי למרות שהשימוש בסיבים אופטיים מונע את החסרונות האופייניים של שיטות "קלאסיות" המבוססות על רכיבים אלקטרוניים, כגון הצורך בחיבורים חשמליים ונוכחות של הפרעות אלקטרומגנטיות, הדבר מאפשר לשלב ביעילות חיישני LOF שונים מערכת.מחט רפואית אחת.יש להקדיש תשומת לב מיוחדת לצמצום השפעות מזיקות כגון זיהום, הפרעות אופטיות, חסימות פיזיות הגורמות להשפעות הצלבה בין פונקציות שונות.עם זאת, נכון גם שרבות מהפונקציות שהוזכרו אינן חייבות להיות פעילות בו-זמנית.היבט זה מאפשר לפחות להפחית את ההפרעות, ובכך להגביל את ההשפעה השלילית על הביצועים של כל בדיקה ועל דיוק ההליך.שיקולים אלו מאפשרים לנו לראות במושג "המחט בבית החולים" חזון פשוט להניח בסיס איתן לדור הבא של המחטים הטיפוליות במדעי החיים.
בהתייחס ליישום הספציפי הנדון במאמר זה, בחלק הבא נחקור מספרית את יכולתה של מחט רפואית לכוון גלים קוליים לתוך רקמות אנושיות באמצעות התפשטותם לאורך ציריה.
התפשטות גלים קוליים דרך מחט רפואית מלאה במים והוחדרה לרקמות רכות (ראה תרשים באיור 5a) עוצבה באמצעות התוכנה המסחרית Comsol Multiphysics המבוססת על שיטת האלמנטים הסופיים (FEM)70, כאשר המחט והרקמה מודגמים. כסביבה אלסטית ליניארית.
בהתייחס לתמונה 5b, המחט מעוצבת כגליל חלול (המכונה גם "קנולה") העשוי מפלדת אל חלד, חומר סטנדרטי למחטים רפואיות71.בפרט, הוא עוצב עם מודול E = 205 GPa של יאנג, יחס פואסון ν = 0.28, וצפיפות ρ = 7850 ק"ג מ -372.73.מבחינה גיאומטרית, המחט מאופיינת באורך L, בקוטר פנימי D (נקרא גם "פינוי") ובעובי דופן t.בנוסף, קצה המחט נחשב כנוטה בזווית α ביחס לכיוון האורך (z).נפח המים מתאים למעשה לצורת האזור הפנימי של המחט.בניתוח ראשוני זה, ההנחה הייתה שהמחט טבולה לחלוטין באזור של רקמה (שנמשך ללא הגבלת זמן), מעוצב ככדור של רדיוס rs, שנשאר קבוע ב-85 מ"מ במהלך כל ההדמיות.ביתר פירוט, אנו מסיימים את האזור הכדורי בשכבה מותאמת מושלמת (PML), אשר לפחות מפחיתה גלים לא רצויים המשתקפים מגבולות "דמיוניים".לאחר מכן בחרנו את הרדיוס rs ​​כדי למקם את גבול התחום הכדורי רחוק מספיק מהמחט כדי לא להשפיע על הפתרון החישובי, וקטן מספיק כדי לא להשפיע על העלות החישובית של הסימולציה.
שינוי אורך הרמוני של תדר f ומשרעת A מוחל על הגבול התחתון של גיאומטריית החרט;מצב זה מייצג גירוי קלט המופעל על הגיאומטריה המדומה.בגבולות הנותרים של המחט (במגע עם רקמה ומים), המודל המקובל נחשב לכלול קשר בין שתי תופעות פיזיקליות, שאחת מהן קשורה למכניקה מבנית (עבור אזור המחט), וכן השני למכניקה מבנית.(עבור האזור האצילי), כך שהתנאים המקבילים מוטלים על האקוסטיקה (עבור המים והאזור האצילי)74.בפרט, רעידות קטנות המופעלות על מושב המחט גורמות להפרעות מתח קטנות;לפיכך, בהנחה שהמחט מתנהגת כמו תווך אלסטי, ניתן להעריך את וקטור התזוזה U מתוך משוואת שיווי המשקל האלסטודינמי (Navier)75.תנודות מבניות של המחט גורמות לשינויים בלחץ המים בתוכה (שנחשב נייח במודל שלנו), וכתוצאה מכך מתפשטים גלי קול בכיוון האורך של המחט, בעצם מצייתים למשוואת הלמהולץ76.לבסוף, בהנחה שההשפעות הלא-לינאריות ברקמות זניחות ושהמשרעת של גלי הגזירה קטנה בהרבה ממשרעת גלי הלחץ, ניתן להשתמש במשוואת הלמהולץ גם למודל של התפשטות גלים אקוסטיים ברקמות רכות.לאחר קירוב זה, הרקמה נחשבת כנוזל77 עם צפיפות של 1000 ק"ג/מ"ק ומהירות קול של 1540 מ"ש (בהתעלם מהשפעות שיכוך תלויות תדר).כדי לחבר את שני השדות הפיזיקליים הללו, יש צורך להבטיח את המשכיות התנועה הרגילה בגבול המוצק והנוזל, את שיווי המשקל הסטטי בין הלחץ והמתח בניצב לגבול המוצק, ואת המתח המשיק בגבול המתח. הנוזל חייב להיות שווה לאפס.75 .
בניתוח שלנו, אנו חוקרים את התפשטותם של גלים אקוסטיים לאורך מחט בתנאים נייחים, תוך התמקדות בהשפעת הגיאומטריה של המחט על פליטת הגלים בתוך הרקמה.בפרט, חקרנו את השפעת הקוטר הפנימי של המחט D, האורך L וזווית השיפוע α, תוך שמירה על עובי t קבוע על 500 מיקרומטר בכל המקרים שנחקרו.ערך זה של t קרוב לעובי הדופן הסטנדרטי הטיפוסי 71 עבור מחטים מסחריות.
ללא אובדן כלליות, התדר f של התזוזה ההרמונית המופעלת על בסיס המחט נלקח שווה ל-100 קילו-הרץ, ומשרעת A הייתה 1 מיקרומטר.בפרט, התדר נקבע ל-100 קילו-הרץ, מה שעולה בקנה אחד עם ההערכות האנליטיות שניתנו בסעיף "ניתוח פיזור של מסות גידול כדוריות להערכת תדרי אולטרסאונד תלויי גדילה", שבו נמצאה התנהגות דמוית תהודה של מסת גידול ב טווח התדרים של 50-400 קילו-הרץ, כאשר משרעת הפיזור הגדולה ביותר מרוכזת בתדרים נמוכים יותר סביב 100-200 קילו-הרץ (ראה איור 2).
הפרמטר הראשון שנחקר היה הקוטר הפנימי D של המחט.מטעמי נוחות, הוא מוגדר כשבריר שלם מאורך הגל האקוסטי בחלל המחט (כלומר במים λW = 1.5 מ"מ).ואכן, תופעות התפשטות הגל במכשירים המאופיינים בגיאומטריה נתונה (לדוגמה, במוליך גל) תלויות לעתים קרובות בגודל האופייני של הגיאומטריה המשמשת בהשוואה לאורך הגל של הגל המתפשט.בנוסף, בניתוח הראשון, על מנת להדגיש טוב יותר את השפעת הקוטר D על התפשטות הגל האקוסטי דרך המחט, שקלנו קצה שטוח, תוך הגדרת הזווית α = 90°.במהלך ניתוח זה, אורך המחט L נקבע על 70 מ"מ.
על איור.6a מציג את עוצמת הצליל הממוצעת כפונקציה של פרמטר קנה המידה חסר הממד SD, כלומר D = λW/SD מוערך בכדור עם רדיוס של 10 מ"מ במרכזו על קצה המחט המתאים.פרמטר קנה המידה SD משתנה מ-2 ל-6, כלומר אנו רואים ערכי D הנעים בין 7.5 מ"מ ל-2.5 מ"מ (ב-f = 100 קילו-הרץ).הטווח כולל גם ערך סטנדרטי של 71 למחטים רפואיות מנירוסטה.כצפוי, הקוטר הפנימי של המחט משפיע על עוצמת הצליל הנפלט מהמחט, כאשר ערך מרבי (1030 W/m2) מתאים ל-D = λW/3 (כלומר D = 5 מ"מ) ומגמת ירידה עם ירידה קוֹטֶר.יש לקחת בחשבון שהקוטר D הוא פרמטר גיאומטרי המשפיע גם על הפולשנות של מכשיר רפואי, ולכן לא ניתן להתעלם מהיבט קריטי זה בבחירת הערך האופטימלי.לכן, למרות שהירידה ב-D מתרחשת עקב שידור נמוך יותר של עוצמה אקוסטית ברקמות, עבור המחקרים הבאים, הקוטר D = λW/5, כלומר D = 3 מ"מ (מתאים לתקן 11G71 ב-f = 100 קילו-הרץ) , נחשבת לפשרה סבירה בין חודרנות המכשיר לבין העברת עוצמת הקול (בממוצע כ-450 W/m2).
העוצמה הממוצעת של הצליל הנפלט מקצה המחט (נחשב שטוח), בהתאם לקוטר הפנימי של המחט (a), אורך (b) וזווית השיפוע α (c).האורך ב-(a, c) הוא 90 מ"מ, והקוטר ב-(b, c) הוא 3 מ"מ.
הפרמטר הבא שיש לנתח הוא אורך המחט L. לפי המקרה הקודם, אנו מתייחסים לזווית אלכסונית α = 90° והאורך משתנה ככפולה של אורך הגל במים, כלומר רואים L = SL λW .פרמטר הסולם חסר הממדים SL משתנה מ-3 על 7, ובכך אומדן את העוצמה הממוצעת של הצליל הנפלט מקצה המחט בטווח האורך שבין 4.5 ל-10.5 מ"מ.טווח זה כולל ערכים אופייניים למחטים מסחריות.התוצאות מוצגות באיור.6b, המראה שלאורך המחט, L, יש השפעה רבה על העברת עוצמת הקול ברקמות.באופן ספציפי, האופטימיזציה של פרמטר זה אפשרה לשפר את השידור בערך בסדר גודל.למעשה, בטווח האורכים המנותח, עוצמת הצליל הממוצעת תופסת מקסימום מקומי של 3116 W/m2 ב-SL = 4 (כלומר, L = 60 מ"מ), והשנייה תואמת ל-SL = 6 (כלומר, L = 90 מ"מ).
לאחר ניתוח השפעת הקוטר והאורך של המחט על התפשטות האולטרסאונד בגיאומטריה גלילית, התמקדנו בהשפעת זווית השיפוע על העברת עוצמת הקול ברקמות.העוצמה הממוצעת של הצליל הבוקע מקצה הסיב הוערכה כפונקציה של הזווית α, תוך שינוי ערכה מ-10° (קצה חד) ל-90° (קצה שטוח).במקרה זה, רדיוס הכדור המשלב סביב קצה המחט הנחשב היה 20 מ"מ, כך שלכל ערכי α, קצה המחט נכלל בנפח שחושב מהממוצע.
כפי שמוצג באיור.6c, כאשר הקצה מחודד, כלומר, כאשר α יורד החל מ-90°, עוצמת הצליל המועבר עולה, ומגיעה לערך מרבי של כ-1.5 × 105 W/m2, המתאים ל-α = 50°, כלומר, 2 הוא בסדר גודל גבוה יותר ביחס למצב השטוח.עם השחזה נוספת של הקצה (כלומר, ב-α מתחת ל-50°), עוצמת הצליל נוטה לרדת, ומגיעה לערכים השווים לקצה פחוס.עם זאת, למרות ששקלנו מגוון רחב של זוויות שיפוע עבור ההדמיות שלנו, כדאי לקחת בחשבון שחידוד הקצה הכרחי כדי להקל על החדרת המחט לרקמה.למעשה, זווית שיפוע קטנה יותר (בערך 10°) יכולה להפחית את הכוח 78 הנדרש כדי לחדור לרקמה.
בנוסף לערך עוצמת הקול המועברת בתוך הרקמה, זווית השיפוע משפיעה גם על כיוון התפשטות הגלים, כפי שמוצג בגרפים של רמת לחץ הקול המוצגים באיור 7a (עבור הקצה השטוח) ו-3b (עבור 10° ).קצה משופע), מקביל כיוון האורך מוערך במישור הסימטריה (yz, ראה איור 5).בקיצוניות של שני שיקולים אלה, רמת לחץ הקול (המכונה 1 µPa) מרוכזת בעיקר בתוך חלל המחט (כלומר במים) ומוקרנת לתוך הרקמה.ביתר פירוט, במקרה של קצה שטוח (איור 7א), התפלגות רמת לחץ הקול היא סימטרית לחלוטין ביחס לכיוון האורך, וניתן להבחין בגלים עומדים במים הממלאים את הגוף.הגל מכוון לאורך (ציר z), המשרעת מגיעה לערכה המקסימלי במים (כ-240dB) ויורדת לרוחב, מה שמוביל להנחתה של כ-20dB במרחק של 10 מ"מ ממרכז המחט.כצפוי, הכנסת קצה מחודד (איור 7b) שוברת את הסימטריה הזו, והאנטי-נודות של הגלים העומדים "מתרחקים" בהתאם לקצה המחט.ככל הנראה, אסימטריה זו משפיעה על עוצמת הקרינה של קצה המחט, כפי שתואר קודם לכן (איור 6c).כדי להבין טוב יותר היבט זה, העוצמה האקוסטית הוערכה לאורך קו חיתוך אורתוגונלי לכיוון האורך של המחט, שהיה ממוקם במישור הסימטריה של המחט וממוקם במרחק של 10 מ"מ מקצה המחט ( התוצאות באיור 7ג).ליתר דיוק, התפלגות עוצמת הקול שהוערכה בזוויות אלכסוניות של 10°, 20° ו-30° (קווים מוצקים כחולים, אדומים וירוקים, בהתאמה) הושוו להתפלגות ליד הקצה השטוח (עקומות מנוקד שחורות).נראה שחלוקת העוצמה הקשורה למחטים בעלות קצה שטוח היא סימטרית לגבי מרכז המחט.בפרט, הוא מקבל ערך של כ-1420 W/m2 במרכז, גלישה של כ-300 W/m2 במרחק של ~8 מ"מ, ולאחר מכן יורד לערך של כ-170 W/m2 ב~30 מ"מ .כשהקצה הופך מחודד, האונה המרכזית מתחלקת ליותר אונות בעוצמה משתנה.ליתר דיוק, כאשר α היה 30°, ניתן היה להבחין בבירור בין שלושה עלי כותרת בפרופיל הנמדד ב-1 מ"מ מקצה המחט.המרכזית נמצאת כמעט במרכז המחט ובעלת ערך מוערך של 1850 W/m2, והגבוהה מימין נמצאת כ-19 מ"מ מהמרכז ומגיעה ל-2625 W/m2.ב-α = 20°, יש 2 אונות עיקריות: אחת לכל -12 מ"מ ב-1785 W/m2 ואחת לכל 14 מ"מ ב-1524 W/m2.כאשר הקצה מתחדד והזווית מגיעה ל-10°, מגיעים למקסימום של 817 W/m2 בכ-20 מ"מ, ונראות עוד שלוש אונות בעוצמה מעט פחותה לאורך הפרופיל.
רמת לחץ הקול במישור הסימטריה y–z של מחט עם קצה שטוח (a) ושיפוע של 10° (b).(ג) פיזור עוצמה אקוסטית המוערך לאורך קו חיתוך בניצב לכיוון האורך של המחט, במרחק של 10 מ"מ מקצה המחט ושוכב במישור הסימטריה yz.האורך L הוא 70 מ"מ והקוטר D הוא 3 מ"מ.
יחד, תוצאות אלו מוכיחות שניתן להשתמש במחטים רפואיות ביעילות להעברת אולטרסאונד ב-100 קילו-הרץ לתוך רקמות רכות.עוצמת הצליל הנפלט תלויה בגיאומטריה של המחט וניתנת לאופטימיזציה (בכפוף למגבלות המוטלות על ידי הפולשנות של מכשיר הקצה) עד לערכים בטווח של 1000 W/m2 (ב-10 מ"מ).מיושם על החלק התחתון של המחט 1. במקרה של היסט מיקרומטר, המחט נחשבת למוחדרת במלואה לתוך הרקמה הרכה הנמשכת לאין שיעור.בפרט, זווית השיפוע משפיעה מאוד על עוצמת וכיוון ההתפשטות של גלי הקול ברקמה, מה שמוביל בעיקר לאורתוגונליות של החתך של קצה המחט.
כדי לתמוך בפיתוח אסטרטגיות חדשות לטיפול בגידול המבוססות על שימוש בטכניקות רפואיות לא פולשניות, נותחה התפשטות אולטרסאונד בתדירות נמוכה בסביבת הגידול בצורה אנליטית וחישובית.בפרט, בחלק הראשון של המחקר, פתרון אלסטודינמי זמני אפשר לנו לחקור את פיזורם של גלים אולטרסאונדים בכדוריות גידול מוצק בגודל ונוקשות ידועים על מנת לחקור את רגישות התדר של המסה.לאחר מכן, נבחרו תדרים בסדר גודל של מאות קילו-הרץ, והיישום המקומי של מתח רטט בסביבת הגידול באמצעות כונן מחט רפואי עוצב בסימולציה מספרית על ידי לימוד ההשפעה של פרמטרי התכנון העיקריים הקובעים את העברת האקוסטי. כוחו של המכשיר לסביבה.התוצאות מראות שניתן להשתמש במחטים רפואיות ביעילות להקרנת רקמות באולטרסאונד, ועוצמתה קשורה קשר הדוק לפרמטר הגיאומטרי של המחט, הנקרא אורך הגל האקוסטי הפועל.למעשה, עוצמת ההקרנה דרך הרקמה עולה עם הגדלת הקוטר הפנימי של המחט, ומגיעה למקסימום כאשר הקוטר הוא פי שלושה מאורך הגל.אורך המחט מספק גם מידה מסוימת של חופש למיטוב החשיפה.התוצאה האחרונה אכן ממקסמת כאשר אורך המחט מוגדר לכפולה מסוימת של אורך הגל הפועל (במיוחד 4 ו-6).מעניין לציין כי עבור טווח התדרים המעניין, ערכי הקוטר והאורך המותאמים קרובים לאלה הנפוצים עבור מחטים מסחריות סטנדרטיות.זווית השיפוע, הקובעת את חדות המחט, משפיעה גם על כושר הפליטה, מגיעה לשיא של כ-50° ומספקת ביצועים טובים בכ-10°, המשמשים בדרך כלל למחטים מסחריות..תוצאות הסימולציה ישמשו להנחות את היישום והאופטימיזציה של פלטפורמת האבחון תוך מחט של בית החולים, שילוב אולטרסאונד אבחנתי וטיפולי עם פתרונות טיפוליים אחרים בתוך המכשיר ומימוש התערבויות רפואה מדויקות שיתופית.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. and Kopp MV מהי רפואה מדויקת?יורו, זר.כתב עת 50, 1700391 (2017).
Collins, FS ו-Varmus, H. יוזמות חדשות ברפואה מדויקת.N. eng.ג'יי רפואה.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK ו-Wang, MD.אינפורמטיקה של הדמיה ביו-רפואית בעידן הרפואה המדויקת: הישגים, אתגרים והזדמנויות.ריבה.תרופה.לדווח.עוזר מרצה.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Precision Oncology: סקירה.J. Clinical.אונקול.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S., and Salem, A. שיפור בטיפול בגליובלסטומה (GBM) באמצעות מערכת מסירה מבוססת ננו-חלקיקים.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G and von Daimling A. Glioblastoma: פתולוגיה, מנגנונים מולקולריים וסמנים.אקטה נוירופתולוגיה.129(6), 829–848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM וברגר, MS אסטרטגיות נוכחיות ועתידיות לטיפול בגליומה.נוירוכירורגיה.אד.40, 1–14 (2017).